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I dati aggiornati dello studio di fase 1/2 BRUIN hanno mostrato che l’inibitore di BTK ( tirosin-chinasi di Bruton ) di nuova generazione Pirtobrutinib ( Jaypirca ) presenta un’efficacia clinicamente significativa nei pazienti fortemente pretrattati con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti già trattati con un inibitore covalente di BTK.

A un follow-up mediano di 30 mesi, il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) nei 282 pazienti trattati con Pirtobrutinib è risultato pari all’81,6% ( IC 95%, 76,5%-85,9% ), con un tasso di risposta completa ( CR ) dell’1,8%, un tasso di risposta parziale nodulare ( nPR ) dello 0,7%, un tasso di risposta parziale ( PR ) del 69,5%, e un tasso di risposta parziale con linfocitosi ( PR-L ) del 9,6%.

Il tasso di risposta obiettiva è stato pari a circa l’80%, indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero già stati esposti in precedenza anche a un inibitore di BCL-2.
Nel sottogruppo di 154 pazienti non-trattati in precedenza con un inibitore di BCL-2, il tasso di risposta obiettiva è risultato pari all’83,1% ( IC 95% 76,2%-88,7% ), con un tasso di risposta completa del 3,2%, un tasso di risposta parziale nodulare dell’1,3%, un tasso di risposta parziale del 70,1% e un tasso di risposta parziale con linfocitosi dell’8,4%, mentre nel gruppo di 128 pazienti già trattati con Pirtobrutinib, il tasso di risposta obiettiva è risultato del 79,7% ( IC 95%, 71,7%-86,3% ), con un tasso di risposta parziale del 68,8% e un tasso di risposta parziale con linfocitosi del 10,9%.

Con un follow-up mediano di 27,5 mesi, nei pazienti già trattati con inibitori covalenti di BTK la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è risultata di 19,4 mesi ( IC 95% 16,6-22,1 ).
Nel gruppo naïve all’inibitore di BCL-2, con un follow-up mediano di 27,6 mesi la sopravvivenza mediana senza progressione è risultata di 23 mesi ( IC 95%,19,6-28,4 ), mentre nel gruppo già trattato con l’inibitore di BCL-2, con un follow-up mediano di 22,2 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 15,9 mesi ( IC 95%, 13,6-17,5 ).
Inoltre, nella popolazione complessiva dei pazienti già trattati con un inibitore covalente di BTK, con un follow-up mediano di 29,3 mesi la sopravvivenza globale ( OS ) mediana non è risultata valutabile ( NE ), così come non è risultata valutabile né nel sottogruppo di pazienti naive all’inibitore di BCL-2, con un follow-up mediano di 31,6 mesi, né nel sottogruppo di pazienti già trattati con l'inibitore di BCL-2 ( IC 95%, 28,4-NE ), con un follow-up mediano di 27,4 mesi.

Lo studio BRUIN ha arruolato pazienti con leucemia linfatica cronica / linfoma a piccoli linfociti, o altri linfomi non-Hodgkin che erano stati precedentemente trattati e avevano una malattia attiva che necessitava di trattamento.
I pazienti dovevano avere almeno 18 anni e un performance status ECOG compreso tra 0 e 2.
Nella fase 1 dello studio sono state somministrate dosi crescenti di Pirtobrutinib, da 25 mg a 300 mg una volta al giorno, e non sono emerse tossicità dose-limitanti. I pazienti sono stati trattati con la dose raccomandata per la fase 2, pari a 200 mg una volta al giorno.

Gli endpoint chiave dello studio erano la valutazione della sicurezza / tollerabilità, l’identificazione della dose massima tollerata e della dose raccomandata per la fase 2, l’esame della farmacocinetica e la valutazione dell’efficacia in termini di tasso di risposta obiettiva, durata della risposta ( DoR ), sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.

Lo studio ha riguardato 778 pazienti; di questi, 166 avevano un linfoma mantellare, 317 una leucemia linfatica cronica o un linfoma a piccoli linfociti e 295 altri tipi di tumori, fra cui linfoma diffuso a grandi cellule B, macroglobulinemia di Waldenström, linfoma follicolare, linfoma della zona marginale, trasformazione di Richter, leucemia prolinfocitica a cellule B, leucemia a cellule capellute, linfoma primitivo del sistema nervoso centrale e altri.

All’interno del gruppo di pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma a piccoli linfociti, 35 non erano stati trattati precedentemente con inibitori di BTK, mentre 282 erano già stati trattati con inibitori covalenti di BTK; tra coloro che erano già stati esposti agli inibitori covalenti di BTK, 128 erano già stati trattati anche con un inibitore di BCL-2, mentre i restanti 154 no.
Nel sottogruppo dei pazienti naive all’inibitore di BCL-2 l’età mediana era di 69 anni ( intervallo: 36-87 ), mentre in quello dei pazienti già esposti al farmaco era di 68 anni ( intervallo: 41-88 ).
La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile ( rispettivamente, 69% e 67% ). Tra i pazienti naive all’inibitore di BCL2, il 61% aveva una malattia in stadio Rai da 0 a II, il 38% in stadio Rai da III a IV e per l’1% non era disponibile il dato, mentre tra quelli già esposti al farmaco, le percentuali corrispondenti erano pari rispettivamente al 41%, 48% e 10%.
Inoltre, tra i pazienti naive all’inibitore di BCL-2 il 58% aveva un performance status ECOG pari a 0, il 36% pari a 1 e il 6% pari a 2, mentre fra quelli già esposti al farmaco le percentuali corrispondenti erano pari rispettivamente al 43%, 48% e 9%.
Il numero mediano di precedenti linee di trattamento sistemico effettuate nei due sottogruppi di pazienti ( naive o già esposti all’inibitore di BCL-2 ) era pari rispettivamente a 3 ( intervallo: 1-9 ) e 5 ( intervallo 1-11 ). In questi due sottogruppi, rispettivamente l’83% e il 97% dei pazienti era stato trattato con un anticorpo anti-CD20, il 74% e l’89% con la chemioterapia, l’11% e il 42% con un inibitore di PI3K, l’1% e il 12% con cellule CAR-T e l’ 1% e il 5% era stato sottoposto a trapianto allogenico di cellule staminali.

Il tasso di risposta obiettiva ottenuto con Pirtobrutinib è risultato coerente in tutti i sottogruppi analizzati e ha mostrato di non variare in modo significativo in base al numero di terapie precedenti ( 3 o più: 83,0%; più di 3: 83,3% ), all’età ( minore di 75 anni: 81,1%; 75 o più anni: 90,6% ), al performance status ECOG ( 0: 80,9%; 1: 83,9%; 2: 100% ), allo stadio Rai ( da 0 a II: 80,9%; da III a IV: 86,2% ) o al motivo della precedente interruzione dell’inibitore di BTK ( progressione della malattia: 80,0%; tossicità / altro: 90,7% ).

Nel sottogruppo dei pazienti naïve all’inibitore di BCL-2 è stata osservata una tendenza verso un tasso di risposta più basso fra i portatori di mutazioni di PLCG2.
Anche tra i pazienti già esposti all’inibitore di BCL-2, si è osservata una tendenza verso un tasso di risposta più basso per i portatori di mutazioni di PLCG2, nonché una tendenza verso tassi di risposta più bassi per i pazienti con gene IGHV mutato, e tassi di risposta più elevati per i pazienti ad alto rischio con delezioni del cromosoma 11q e per quelli con alterazioni di TP53.

Nel gruppo dei pazienti trattati in precedenza con inibitori covalenti di BTK, il tasso di sopravvivenza libera da progressione è risultato dell’84,9% a 6 mesi, del 67,4% a 12 mesi, del 52,8% a 18 mesi e del 38,6% a 24 mesi, mentre il tasso di sopravvivenza globale in questa popolazione è risultato del 92,9% a 6 mesi, 85,6% a 12 mesi, 79,8% a 18 mesi e 73,2% a 24 mesi.

Nel sottogruppo di pazienti naïve all’inibitore di BCL-2, i tassi di sopravvivenza senza progressione a 6 mesi, 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi sono risultati rispettivamente dell’87,1%, 72,8%, 62,5% e 48,3%, mentre i tassi di sopravvivenza globale sono risultati rispettivamente del 95,4%, 90%, 87,3% e 83,1%.
Nel sottogruppo di pazienti esposti in precedenza all’inibitore di BCL-2, i tassi di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi, 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi sono risultati rispettivamente dell’82,2%, 60,7%, 39,6% e 24,3%, mentre i tassi di sopravvivenza globale corrispondenti sono stati rispettivamente pari a 89%, 80,2%, 70,7% e 60,6%.

Nella popolazione dei pazienti esposti in precedenza agli inibitori di BTK il tempo mediano di assunzione del farmaco è risultato di 18,7 mesi; nel sottogruppo dei pazienti naïve all’inibitore di BCL-2 il tempo mediano di trattamento con Pirtobrutinib è risultato di 24,3 mesi, mentre in quello dei pazienti esposti in precedenza al farmaco è stato di 15,3 mesi.

Nei 282 pazienti esposti in precedenza a un inibitore di BTK, gli eventi avversi correlati al trattamento con Pirtobrutinib sono stati: affaticamento ( di qualsiasi grado: 3,5%; di grado 3 o maggiore: 0% ), neutropenia ( 19,5%; 15,2% ), diarrea ( 7,8%; 0% ), tosse ( 1,8%; 0% ), contusioni ( 17,4%; 0% ), COVID-19 ( 0,7%; 0% ), dispnea ( 0,7%; 0,4% ), nausea ( 3,5%; 0% ) e dolore addominale ( 2,1%; 0,4% ).

Gli eventi avversi correlati al trattamento di interesse sono stati: infezioni ( qualsiasi grado, 12,8%; grado 3 o maggiore, 4,3% ), lividi ( 19,1%; 0% ), rash cutaneo ( 5,7%; 0,4% ), artralgia ( 4,3%; 0% ), emorragia ( 4,6 %; 1,1% ), ipertensione ( 3,5%; 0,4% ) e fibrillazione o flutter atriale ( 1,4%; 0,7% ).

Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno richiesto riduzioni del dosaggio di Pirtobrutinib nel 3,9% dei pazienti e l’interruzione nel 2,5%. ( Xagena2023 )

Woyach JA et al, Blood 2023; 142 ( Supplement 1 ):325 [ 65th American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting 2023 ]

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